Aus der Entzugsklinik New York heraus, geht es für Exzentriker und Engländer Sherlock Holmes (Jonny Lee Miller) sofort weiter in das NYPD. Hier soll er von nun an als Berater arbeiten und von der Ärztin Dr. Joan Watson (Lucy Liu) betreut werden. Anfangs zweifelte deren Boss Captain Tobias Gregson (Aidan Quinn) an dem Duo, weil Holmes‘ außergewöhnliche Art, Verbrechen aufzuklären, zu Ärger führen könnte. Jedoch stellen sich die beiden nach und nach als perfekt eingespieltes Team heraus. Mit genialer Beobachtungsgabe und messerscharfem Verstand stehen sie bei spannenden Kriminalfällen einander zur Seite.
