Glücklicherweise ist sein Serienvater Bryan Cranston (61, "Breaking Bad") für ihn da und hilft seinem Gedächtnis hin und wieder auf die Sprünge. Im Zuge der US-amerikanischen Unterhaltungsshow "Dancing with the Stars", dem Sendungspendant zu "Let's Dance", an dem Muniz aktuell teilnimmt, verriet Bryan: "Ich habe ihm gesagt, dass er sich nicht so viele Sorgen darüber machen soll, an was er sich erinnern kann und an was nicht. Es sind immer noch seine Erfahrungen. Das wird mein Job sein. Ich sage ihm: 'Erinnerst du dich daran? Weißt du das noch von Malcolm?'"
Frankie Muniz erklärte, dass seine Freundin Paige Price mittlerweile alles in Tagebücher eintragen würde, was sie als Paar unternehmen, damit er sich später mithilfe der Bücher daran zurückerinnern kann, sollten auch diese Erinnerungen verloren gehen: "Selbst wenn ich mich nicht an alles erinnere, bin ich glücklich!"
Ab 2000 trat er als zauseliger, leicht verschrobener, aber stets cleverer Hauptdarsteller in dem Comedy-Hit "Malcolm mittendrin" auf - hinter der Kamera stand er für das Format also bereits im zarten Alter von 14 Jahren. Die Titelrolle brachte ihm eine Nominierung für den Emmy Award sowie zwei Golden Globe Awards ein.